Seit dem Wilamette-Vorfall sind mehrere Jahre vergangen, und obwohl Frank West in der Lage war, Amerika vor einer Zombie-Apokalypse zu retten, war die Ursache der Zombifizierung nicht vollständig eingedämmt. Dies führte zu anhaltenden Zombie-Ausbrüchen in den Vereinigten Staaten.Dead Rising 2 verlagert die Handlung von der Alltagswelt des Mittleren Westens Amerikas in den Glanz und Glamour von Fortune City, Amerikas neuestem und größtem Unterhaltungsspielplatz. Menschen aus der ganzen Welt strömen nach Fortune City, um der Realität zu entfliehen und die Chance auf einen großen Gewinn zu haben. Hier kommt der ehemalige nationale Motocross-Meister Chuck Greene ins Spiel. Bevor er mit einem Team und Sponsoring im Rücken den großen Durchbruch schaffte, war Chuck gezwungen, seine eigenen Fahrräder zu reparieren, was ihn unglaublich einfallsreich machte, einen echten Handwerker. Als alleinerziehender Vater liebt Chuck seine Tochter Katey, für die er seit dem Verlust ihrer Mutter alles tun würde. Mit Hunderten von Zombies auf dem Bildschirm zwang das ursprüngliche Dead Rising die Spieler, die Alltagsgegenstände, die sie in der Mall fanden, in improvisierte Waffen zu verwandeln, die Angriffe abwehren konnten. Dead Rising 2 verspricht, das Gemetzel mit noch mehr Zombies zu verschärfen, die sich an Menschenfleisch laben wollen, und unzähligen neuen Objekten, mit denen Chuck die Untoten tot machen kann. Die Zombiehorden sind auf dem Vormarsch und dieses Mal ist es mehr als nur ein Einkaufszentrum, in das sie eingedrungen sind. Als neuer Charakter Chuck Greene bist du auf einer Mission, deine Tochter zu retten, während ganz Las Vegas, Fortune City, überrannt wird. Mit Tausenden von Zombies (die sich langsam bewegenden Zombies) auf dem Bildschirm kann man nicht alle auf einmal erschießen, also ist es eine gute Arbeit, man kann sie auch mit Roulette-Rädern, Croupier-Stöcken und sogar einem ausgestopften Elchkopf verprügeln, den man auf dem Kopf tragen und mit dem man auf sie zurennen kann. Es gibt auch Pistolen, Messer, Schwerter und andere traditionellere Waffen, darunter die Paddelsäge - zwei Kettensägen, die an jedem Ende eines Bootspaddels befestigt sind.